Scoperta una nuova funzione per la proteina p53, il famoso “guardiano del genoma” prodotto del gene oncosoppressore TP53 scoperto oltre 35 anni fa, è stata individuata da un team di ricercatori campani coordinati dal sottoscritto e dalla Dott.ssa Chiara Laezza in forze all’Istituto per l’Endocrinologia e l’Oncologia ‘Gaetano Salvatore’ del Consiglio Nazionale delle Ricerche (Ieos-Cnr) di Napoli e dal nostro gruppo di ricerca dislocato tra l’Università di Salerno e l’Ieos-Cnr di Napoli.
La ricerca è stata resa possibile grazie soprattutto a un finanziamento dell’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (Airc) per uno studio sul glioblastoma multiforme, un tumore cerebrale altamente invasivo e con aspettativa di vita molto bassa. Nel nostro studio abbiamo scoperto che la proteina p53 – già nota per essere coinvolta nello sviluppo delle neoplasie in quanto il suo gene risulta frequentemente mutato in molti tipi di cancro – è in grado anche di regolare la via metabolica del mevalonato, fondamentale per la proliferazione cellulare, la cui alterazione è associata a diversi tipi di tumori. Il lavoro, pubblicato sulla rivista internazionale Cell Death & Disease-Nature, potrebbe favorire l’identificazione di nuovi bersagli terapeutici in questa forma di tumore cerebrale, per il quale le attuali terapie disponibili risultano essere scarsamente efficaci.
Nel Dna di tutte le nostre cellule sono normalmente presenti oncogeni ed oncosoppressori, specifici geni che regolano numerose funzioni cellulari e che sono coinvolti nella trasformazione neoplastica, cioè da cellule ‘normali’ a tumorali, quando subiscono mutazioni e perdono la loro corretta funzionalità. Tra questi, il fattore trascrizionale p53, scoperto nel 1979 e caratterizzato alla fine degli anni Ottanta come oncosoppressore, è certamente uno dei più importanti, perché quando subisce mutazioni non solo perde la sua attività soppressiva sul tumore, ma acquisisce nuove funzioni oncogeniche, in grado cioè di sostenere i diversi aspetti del processo di cancerogenesi, tra cui un’alterata attività metabolica.
Nei tumori le cellule proliferano in maniera incontrollata, anche in condizioni ambientali sfavorevoli alla sopravvivenza. Questo accade anche a causa di uno squilibrio nel metabolismo del mevalonato, uno delle più importanti vie metaboliche cellulari, che fornisce alla cellula quelle molecole, come colesterolo e isoprenoidi, indispensabili per alimentarne la crescita e che nelle cellule normali risulta invece finemente regolato da meccanismi di controllo. In particolare, il nostro studio si è concentrato sulla regolazione da parte di p53 dell’espressione di specifici enzimi del metabolismo del mevalonato nel glioblastoma multiforme. Nelle cellule normali, a regolare il metabolismo sono altri fattori trascrizionali, mentre l’attività regolatrice di p53 si esplica principalmente nel compartimento tumorale. In particolare, p53 è capace di legarsi a regioni specifiche dei promotori dei geni di diversi enzimi, attivandone la trascrizione: questi risultati rivelano un nuovo e più ampio ruolo di p53 nella biologia umana. Una migliore comprensione dei processi che regolano la via metabolica del mevalonato nelle cellule neoplastiche potrebbe aprire la strada a nuovi approcci terapeutici.
Riferimenti: p53 regulates the mevalonate pathway in human glioblastoma multiforme; C Laezza, A D’Alessandro, L Di Croce, P Picardi, E Ciaglia, S Pisanti, A M Malfitano, M Comegna, R Faraonio, P Gazzerro and M Bifulco; Cell Death Dis Doi: 10.1038/cddis.2015.279
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