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Il viaggio di Milo, tra rete e ricerca

Milo è un bambino americano affetto da una grave e rara patologia neurologica sconosciuta caratterizzata da ritardo cognitivo e dello sviluppo. I genetisti, che hanno studiato il DNA di Milo, hanno trovato due mutazioni, ma i medici non sapevano come interpretare questi risultati. I genitori allora, cercando in rete, hanno scovato il progetto EPIGEN [1] e le ricerche che, da più di 15 anni, Elena Battaglioli, professoressa associata di biologia applicata all’Università degli studi di Milano, sta effettuando proprio riguardo la proteina affetta dalle mutazioni riscontrate nel DNA di Milo. Un progetto e una ricerca che potrebbero aiutare Milo e i suoi genitori a comprendere qualcosa di più riguardo la malattia del bambino e magari ad aprire le porte a terapie in futuro. Come lo racconta a Galileo Elena Battaglioli.

Dottoressa Battaglioli, che cos’è il progetto EPIGEN?
“EPIGEN è un progetto bandiera sull’epigenomica, cioè la branca della biologia che studia le modifiche ereditarie nella regolazione genica del DNA senza alcun cambiamento nella sua sequenza. Per spiegare meglio cosa sia l’epigenetica dobbiamo però fare un piccolo passo indietro. Nel nostro organismo possediamo 200 tipi di cellule diverse, all’interno delle quali è contenuto lo stesso DNA. Ciò significa che una cellula neuronale, per esempio, ha, al suo interno, esattamente tutte le stesse informazioni (DNA) di una cellula epatica anche se la loro funzione e ruolo nell’organismo è profondamente diverso. Potete immaginare che a una cellula neuronale non interessi accedere a tutte le informazioni che invece sono importanti per una cellula epatica e viceversa, allo stesso modo in cui, per esempio, se due persone hanno a disposizione un’identica enciclopedia, non è detto che desiderino aprire e leggere lo stesso volume. Ecco, l’epigenetica studia i meccanismi secondo cui la cromatina, che è l’insieme del DNA e delle proteine che ne consentono l’organizzazione strutturale nel nucleo delle cellule, renda o meno accessibile da parte della cellula, alcune informazioni genetiche. In altre parole è il meccanismo che regola come ogni cellula riesca ad aprire solo il ‘libro’ dell’enciclopedia che contiene le informazioni utili per lei. Anche se questa metafora semplifica enormemente il processo, è molto calzante e suggerisce anche come degli errori o disregolazioni dei meccanismi epigenetici possano portare a conseguenze patologiche. Per questo motivo è nato EPIGEN, un progetto molto articolato che coinvolge 70 team di ricercatori italiani che lavorano in stretta collaborazione su otto sottoprogetti. Benché i progetti si differenzino per gli specifici aspetti che trattano, l’intento comune è quello svolgere una ricerca volta alla comprensione in generale dei meccanismi dell’epigenetica in diversi ambiti: sia quelli direttamente legati alla salute umana, quali lo studio dei tumori (che già si sa da diversi anni abbiano anche un’origine epigenetica), sia altri aspetti connessi all’ambiente ma le cui ricadute comunque si riversano in maniera indiretta sempre sulla salute umana. Ad esempio una parte del progetto è dedicata allo studio dell’epigenomica in piante d’interesse agricolo, in particolare sulla vite e il granoturco [2]“.

Perché studiare l’epigenetica?
L’interesse per i meccanismi mediante i quali i viventi si adattano all’ambiente in cui vivono nasce dal fatto che esso stesso, insieme all’alimentazione e tutti gli input che ci arrivano dal mondo esterno, può concorrere a modificare o attivare i nostri meccanismi epigenetici. Pertanto questo studio a 360 gradi è necessario per comprendere come l’epigenetica abbia ricadute sull’uomo e sulla sua salute, sia relativamente agli aspetti prettamente legati all’ambiente dove vive che includono aspetti sociali, sia agli aspetti economico-nutrizionali quali l’agricoltura e l’approvvigionamento di risorse”.

Come sono connessi i suoi studi con la storia e la malattia di Milo?
“Milo è un bambino americano affetto da una patologia sconosciuta caratterizzata da ritardo cognitivo e dello sviluppo e che presenta particolari dismorfismi facciali. I genetisti che hanno studiato il DNA di Milo hanno trovato due mutazioni una delle quali esattamente in una proteina che studio da tanti anni. I medici non sapevano come interpretare questi risultati. I genitori allora, cercando in rete, hanno trovato le nostre pubblicazioni e il progetto EPIGEN e ci hanno contattato per sottoporre la mutazione di Milo ai nostri studi. Noi siamo coinvolti in una ricerca di base, abbiamo cioè studiato intensamente come il meccanismo di plasticità neuronale sia orchestrato da tantissimi enzimi, uno dei quali è LSD1, di cui purtroppo Milo possiede una variante mutata. Siamo sempre partiti dallo studio dei meccanismi di funzionamento molecolare e mai da casi clinici anche se molte volte, in questi anni, abbiamo immaginato che disfunzioni portate da mutazioni di LSD1 potessero avere conseguenze devastanti fino al punto di causare patologie cerebrali. Tuttavia, quando siamo stati contattati dai genitori di Milo abbiamo avuto conferma di ciò. Per spiegare meglio però cosa realmente accada, devo, di nuovo, fare un passo indietro. Come dicevo prima, nel mio lavoro mi sono sempre occupata di ricerca di base studiando i meccanismi epigenetici alla base della plasticità neuronale. La plasticità del neurone è la caratteristica che permette a questa cellula di interagire con altri neuroni ed è una proprietà importantissima che sta alla base del funzionamento del cervello. In generale la domanda a cui tento di rispondere è chiarire secondo quali processi le connessioni neuronali si generano e sono affinate nell’ambito di diversi circuiti cerebrali legati alla memoria e alle emozioni. Questo è importantissimo perché le disfunzioni di tali meccanismi sono strettamente correlati con i disturbi neurologici e neuropsichiatrici”.

In che modo la mutazione nel genoma di Milo è legata all’epigenetica?
“Milo ha una variante mutata in un gene che, come abbiamo già detto, si chiama LSD1.LSD1 è un enzima, scoperto nel 2004, che modifica la struttura dell’epigenoma delle cellule dei neuroni benché sia presente anche in altri tipi cellulari. Si trova vicino al DNA e rimuove o modifica le informazioni per l’espressione di particolari geni. LSD1 è un interruttore molecolare che può chiudere o aprire una parte dell’enciclopedia, per rimanere nella metafora. Dalla sua scoperta ad oggi sono passati 13 anni ed è stata caratterizzata da tanti punti di vista. Per esempio, si sa che è troppo espressa in certi tipi di tumori anche se nessuno ha ancora evidenziato mutazioni nel gene che codifica per questa proteina che potessero essere correlate direttamente con il cancro. Il caso di Milo invece è importante perchè dà indizi sulla possibile correlazione tra mutazioni di questa proteina e una patologia specifica”.

Possiamo dire che questa mutazione in LSD1 è la causa della patologia di Milo?
In realtà non si può mai affermare una cosa del genere dallo studio di un singolo caso anche se la mutazione di Milo purtroppo coinvolge proprio una parte molto importante della proteina compromettendone la funzionalità. Per poter affermare ciò occorre trovare altri casi clinici e poi provare che effettivamente quella mutazione fa funzionare male la proteina. Il lavoro è quindi partito dalla ricerca di altri pazienti nel mondo che potessero avere una patologia simile. Per fare ciò i genitori hanno creato un sito web [3] (http://milosjourney.com/) contenente le informazioni sulle mutazioni di Milo e le sue foto in modo che, tramite l’analisi della descrizione dei sintomi e del fenotipo del bambino, altre persone affette dalla stessa patologia ci si potessero riconoscere e contattare i genitori del bambino. Ebbene, sono stati trovati altri due bambini, uno greco e uno tedesco con la stessa sintomatologia caratterizzata da ritardo cognitivo e difetti di crescita. Si è verificato che in tutti e tre i casi sono presenti mutazioni nel gene che codifica per la proteina LSD1. Sono tre mutazioni differenti ma tutte vicine e a carico del sito catalitico della proteina, cioè la sua parte funzionale più importante. Il nostro contributo è stato poi proprio quello di validare l’ipotesi che queste mutazioni causino un malfunzionamento dell’enzima e che quindi questo possa causare la patologia. Purtroppo una cura non c’è ancora e occorreranno ancora anni per trovarla, ma non potrà mai essere scoperta senza quel tassello nella conoscenza che solo gruppi come il nostro che si occupano di ricerca di base possono apporre”.