Sindrome di Crisponi: la ricerca parla italiano

Quei visini paffutelli, deturpati dal pianto come da spasmi, hanno fatto la loro comparsa per la prima volta negli anni Settanta all’Ospedale di Cagliari. Tra la meraviglia e l’impotenza struggente di medici e genitori. Impossibile consolarli nel modo che sarebbe più naturale e più a portata di neonato, offrendogli cioè il seno della mamma come anche un biberon, perché non riescono né a succhiare né a deglutire. Inarrestabile quella saliva che sembra scendere all’infinito. Insensibile a tutti gli antipiretici conosciuti quella febbre strana, con picchi, a volte, fatali. Ci sono voluti più di 20 anni per mettere ordine tra i segni e i sintomi di una malattia sconosciuta, descriverla su una rivista internazionale e finalmente chiamarla per nome: sindrome di Crisponi (CS).

E’ Giangiorgio Crisponi, infatti, il pediatra che dopo aver osservato la patologia in 17 pazienti provenienti da 12 famiglie del centro/sud della Sardegna, nel 1996, per primo, ne ha descritto il fenotipo, ossia tutti quei segni caratteristici presenti fin dalla nascita: viso largo con guance paffute, nasino ampio con narici anteverse, deformazione delle dita di tutte e due le mani, a volte dei piedi, e quelle immancabili, marcate contrazioni dei muscoli facciali – fino a rendere difficile o impossibile aprire la bocca – in risposta a stimoli tattili o durante il pianto, con abbondante salivazione. “Da qui, un decorso clinico caratterizzato da difficoltà nell’alimentazione per assenza del riflesso di suzione e deglutizione che richiede l’utilizzo di un sondino nasogastrico – racconta Laura Crisponi, ricercatrice presso l’Istituto di ricerca genetica e biomedica del Cnr di Cagliari, dove porta avanti il lavoro del padre – I piccoli inoltre vanno incontro a crisi di ipertermia, con irregolari picchi febbrili che superano i 42°C, e che spesso conducono alla morte entro i primi mesi di vita”. Ed è proprio quella colonnina di mercurio che per giorni e giorni tocca temperature elevate fino a raggiungere anche il massimo e oltre, il vero tormento di questi bambini. Caldi, a volte bollenti. A niente o a poco servono farmaci e bagnetti di acqua fredda; gli spostamenti, anche brevi, in alcuni casi indispensabili (in ospedale per esempio) diventano pericolosi; impossibile la permanenza in ambienti non refrigerati poiché è sufficiente una temperatura superiore a 22°C per scatenare la febbre; vietata, ovviamente, la spiaggia d’estate.

Eppure, nonostante la prognosi così severa, la sopravvivenza è possibile. “La maggior parte dei problemi legati alla prima infanzia (l’ipertermia, la difficoltà nell’alimentazione, la contrattura nel pianto) in genere scompare nel corso dei primi due anni di vita. Tuttavia ne insorgono altri. Già alla fine del primo anno, i piccoli pazienti presentano una scoliosi che si accentua con l’età e nonostante l’uso di corsetti correttivi evolve verso una severa cifoscoliosi toraco-lombare che richiede il ricorso all’intervento chirurgico. Inoltre, di solito sviluppano una sudorazione paradossa nella parte superiore del corpo (viso, braccia, tronco), indotta dal freddo (18°- 22°C), da stimoli emotivi o dall’ingestione di dolci”. In pratica, in alcuni casi, al gran caldo subentra il cosiddetto fenomeno dello sweating, un sudore incontrollabile che si trasforma in vero e proprio freddo. D’inverno, o comunque a temperature non certo estive, questi bambini sudano così tanto che riescono ad inzuppare letteralmente tutto ciò che indossano, cappotti compresi. E ghiacciano.

I meccanismi per cui questo avviene sono ancora in gran parte sconosciuti. Come, d’altra parte, molto di ciò che concerne le malattie rare, anzi in questo caso rarissime, visto che la CS, che predilige i bambini sardi, ne colpisce appena uno ogni 20 mila circa. Malattie che, anche se a contarle non sono poi così poche –  circa otto mila quelle conosciute – sono condannate dalla loro bassa prevalenza nella popolazione, aggravata spesso da un’estrema variabilità genetica, ad essere trascurate, vere e proprie orfane della ricerca, e ad intrappolare così i malati in un labirinto maledetto: troppo pochi per poter essere arruolati in una sperimentazione, che, proprio per questo, rischia di produrre risultati poco significativi e costi troppo elevati per università e aziende farmaceutiche. E allora per i pazienti, quasi sempre bambini, e per le loro famiglie, inizia il calvario. Una via crucis fatta di diagnosi che arrivano troppo tardi o che non arrivano affatto, di farmaci che non esistono, di diritti negati se la patologia non è nell’elenco del Registro nazionale delle malattie rare. A volte però succede che qualcuno si intestardisce, fonda un’associazione e, con la complicità di ricercatori appassionati e competenti, riesce perlomeno a prendere in mano il filo di Arianna per tentare l’uscita da quel labirinto.
Così, quando nel 2004 nasce l’ “Associazione sindrome di Crisponi e Malattie Rare onlus”, si comincia innanzitutto a sentir parlare di questa patologia grazie ad iniziative di divulgazione e sensibilizzazione dell’opinione pubblica. E finalmente nel 2006 la ricerca comincia a muovere i primi passi: dall’identificazione delle mutazioni nel gene CRLF1 responsabili della sindrome fino alla possibilità di eseguire una diagnosi molecolare e anche prenatale della patologia. Proprio tale possibilità ha aperto la strada ad indagini più approfondite: studiando infatti le mutazioni del gene associato alla sindrome su pazienti con sospetto clinico di CS provenienti da diverse aree geografiche, è stato possibile ampliare lo spettro di tali mutazioni e  delineare una connessione genotipo/fenotipo più precisa, un legame cioè tra il corredo genetico dell’individuo e le caratteristiche “esteriori” che lo contraddistinguono. Proprio quest’ultimi studi poi sono stati oggetto di una tesi di Dottorato discussa nel 2013 presso l’ateneo cagliaritano da Roberta Piras, che ha oltretutto stimato la frequenza dei portatori e la prevalenza della malattia nella popolazione sarda. Le indagini, inoltre, non sono rimaste confinate nell’isola, ma da qui sono approdate nella capitale al Policlinico Gemelli, contagiando il Dott. Giuseppe Zampino, responsabile del Centro malattie rare e congenite, dove è attualmente in corso un trial farmacologico, unico nel suo genere, per il miglioramento della termoregolazione.  

Nei laboratori di Cagliari

“Nel 2007 – racconta la Dott.ssa Crisponi – il nostro gruppo di ricerca ha scoperto che mutazioni nel gene CRLF1 sono responsabili  della sindrome. Il gene CRLF1 era stato trovato precedentemente mutato nella sindrome Cold Induced Sweating tipo I (CISS1) o sudorazione indotta da freddo tipo I, così chiamata in quanto presenta come caratteristica principale una sudorazione paradossa a basse temperature che si manifesta nella parte superiore del corpo, oltre a scoliosi progressiva, dismorfismi vari e contratture articolari. Alla luce di questo, nel 2007 si ipotizzò che la CS e la CISS1, prima considerate due patologie distinte, fossero in realtà manifestazioni della stessa patologia, rappresentando così una singola entità genetica, ma con diversi livelli di gravità. Dipendenti dalle alterazioni della secrezione della proteina mutata CRLF1. In particolare, adesso sappiamo che l’assente o debole secrezione di CRLF1 è associata ad un fenotipo clinico severo, mentre una secrezione un po’ più forte è associata ad una manifestazione clinica lieve. La presenza, poi, di considerevoli sovrapposizioni fenotipiche tra CS, CISS1 ed altre sindromi correlate al recettore CNTF (CISS2 e SWS, dovute rispettivamente a mutazioni nei geni CLCF1 e LIFR) ci ha portato a proporre una nuova famiglia di sindromi correlate al recettore CNTF, di cui la CS/CISS1 sarebbe la sua componente più recente”.

La diagnosi precoce
Gli studi del team guidato dalla Dott.ssa Crisponi hanno consentito di sviluppare i reagenti necessari per effettuare una diagnosi molecolare, prima impensabile. “Ciò permette attualmente di eseguire sia una diagnosi differenziale con altre sindromi con caratteristiche cliniche simili, sia un’eventuale diagnosi prenatale. In futuro studi più approfonditi, nonché lo sviluppo di modelli murini, forniranno importanti informazioni che potrebbero essere utili per lo sviluppo di terapie specifiche per la sindrome ed eventualmente anche per patologie più frequenti”.

I pazienti in tutto il mondo
Ad oggi, 35 diverse mutazioni CRLF1 sono state trovate in 56 pazienti con diagnosi di CS/CISS1. Di queste 35 mutazioni, 23 sono già state riportate in letteratura come associate a CS/CISS1 e 12 sono nuove e in corso di pubblicazione. Di questi 56 pazienti affetti da CS/CISS1, 16 provengono dalla Turchia (28%), 11 dall’Italia, in particolare nove dalla Sardegna (20%), otto dalla Spagna (14%) e 21 (38%) da altre aree geografiche. In Italia la stima raggiunge il 43% se si considerano anche 15 pazienti sardi deceduti prima della scoperta del gene. Considerando questa maggiore prevalenza in Sardegna, Turchia e Spagna, la zona più interessata è quella del bacino mediterraneo. In questa zona, altri casi sono stati descritti in Francia, Libia ed Israele. Altri pazienti CS/CISS1 sono stati identificati in India, Pakistan, Yemen, Arabia Saudita, Giappone, Canada, Australia, e Usa.

L’unicità della Sardegna
La Sardegna, al pari di altre isole, è da sempre nel mirino della ricerca genetica. “Alcune varianti genetiche particolarmente frequenti in Sardegna sono rare o assenti in altre popolazioni, mentre altre varianti comuni al di fuori della Sardegna sono rare nell’isola – spiega Roberta Piras – Queste caratteristiche peculiari si spiegano solo attraverso un lungo isolamento plurimillenario rispetto alle altre popolazioni. Mutazioni che sono sorte in tempi antichi e che sono state trasmesse ai discendenti possono essere trovate oggi in famiglie apparentemente non relazionate tra loro con una frequenza più alta rispetto al resto della popolazione. E questo si manifesta con una più alta incidenza di malattie genetiche rare”.

Lo screening genetico

“Abbiamo inizialmente condotto uno studio pilota per stabilire la frequenza delle due mutazioni più frequenti trovate associate con la sindrome di Crisponi in Sardegna. Questo ci ha permesso di stimare la frequenza dei portatori sani e di determinare l’incidenza della sindrome nell’isola. I risultati ottenuti indicano una percentuale di portatori dell’1,4% con un’incidenza di circa un affetto su 20.700 nuovi nati, di cui 15.000 nati vivi in un anno. Numeri che confermano approssimativamente i dati epidemiologici raccolti in questi ultimi 40 anni in Sardegna durante i quali sono stati identificati 24 pazienti (nove attualmente viventi più 15 deceduti prima del 2007)”.

Lo screening genetico, tuttavia, non può essere di massa. “La sindrome di Crisponi – conclude la Dott.ssa Piras – nonostante sia maggiormente diffusa in quest’isola, rimane pur sempre una patologia rara e i dati ottenuti finora non giustificano l’estensione dello screening a tutte le coppie in età fertile, ma solo alle coppie a rischio per storia familiare della malattia. Ovvero coppie nelle quali entrambi i membri siano portatori e pertanto a rischio di generare figli malati nel 25% dei casi. L’identificazione dello stato di portatore rappresenta un grosso passo avanti nella prevenzione: induce innanzitutto a valutare il rischio di concepire figli malati e, attraverso una diagnosi prenatale, può portare all’individuazione precoce dello stato di malattia e quindi anche ad una riduzione della mortalità neonatale grazie all’attuazione di provvedimenti preventivi che permettano di alleviare il decorso clinico della patologia”.