Due nuove vie contro la distrofia di Duchenne

Negli ultimi anni, molti gruppi di ricerca hanno focalizzato gli studi sulle basi molecolari e cellulari della rigenerazione del muscolo per mettere a punto una strategia per combattere la distrofia muscolare di Duchenne (Dmd), la più frequente e più grave tra le distrofie. Tra i diversi filoni di ricerca spicca quello condotto da Pier Lorenzo Puri, ricercatore italiano che dirige i laboratori del Dulbecco Telethon Institute alla Fondazione Santa Lucia/Ebri di Roma e del Burnham Institute di La Jolla, in California. Con un nuovo lavoro, pubblicato oggi su Molecular Cell, Puri ha aggiunto un tassello al complicato quadro dei meccanismi molecolari che convertono i segnali cellulari, provenienti dai muscoli danneggiati, in attivazione dei geni responsabili della “riparazione” muscolare. Lo studio è stato finanziato da Parent Project Onlus, un’associazione fondata da genitori di bambini malati, che da anni combatte la distrofia muscolare promuovendo e finanziando la ricerca scientifica.

La Dmd è una grave malattia genetica neurodegenerativa caratterizzata da un progressivo indebolimento del tessuto muscolare scheletrico – compresi i muscoli respiratori e cardiaci – che porta alla completa e irreversibile immobilità. La patologia è causata dalla mutazione di un gene che si trova sul cromosoma X e che codifica la distrofina, una proteina essenziale che compone l’impalcatura delle cellule muscolari. La malattia, che è trasmessa dalle madri, colpisce in prevalenza i maschi ed ha un’incidenza di un bambino su 3500. I primi sintomi si manifestano intorno ai tre anni e l’aspettativa di vita, pur raddoppiata negli ultimi anni, non supera in media i 25-30 anni. Nonostante si possano oramai effettuare diagnosi molto precise sul difetto genetico del singolo paziente, non esiste ancora una terapia efficace.

Normalmente, la rigenerazione muscolare avviene a opera di una riserva di cellule staminali adulte “quiescenti” che si trovano nel muscolo: le cellule satellite. Quando il muscolo scheletrico subisce un danno, alcuni segnali cellulari vanno a “risvegliare” e attivare queste cellule, le quali proliferano, si differenziano e si fondono con le fibre muscolari. Uno degli eventi chiave del processo differenziativo è il rimodellamento della cromatina delle cellule. La cromatina è l’impalcatura dell’informazione genetica ed è formata da Dna e proteine: è una struttura altamente dinamica che si divide in regioni più lasse, in cui vi è l’attivazione dei geni, e regioni più compatte, in cui i geni sono mantenuti silenti. In una cellula la scelta di quali regioni della cromatina mantenere lasse o compatte, e cioè quali geni accendere o spengere, ne definisce l’identità. Con il rimodellamento della cromatina le cellule satellite passano quindi da uno stato di cellule staminali quiescenti a uno stato di cellule muscolari differenziate.

Lo studio condotto da Puri descrive come due diverse vie di segnalazione cellulari convergano su un unico meccanismo di attivazione genica e coordinino così la rigenerazione muscolare. I ricercatori hanno focalizzato l’attenzione sulla via della p38 chinasi, una proteina che viene attivata da un processo infiammatorio, e la via delle chinasi PI3K/AKT che agisce sulle cellule satellite in risposta al fattore di crescita muscolare Igf1 (Insulin Growth Factor 1). “Gli esperimenti”, spiega Puri, “sono stati condotti da una parte utilizzando due inibitori specifici, che bloccano p38 o PI3K/AKT, su colture di cellule satellite estratte da fibre muscolari, e dall’altra parte eliminando alcuni componenti chiave delle vie di segnalazione con diverse tecnologie, quali topi transgenici e RNA interference”.

I risultati evidenziano che le due vie convergono sullo stesso meccanismo di rimodellamento della cromatina, il processo che regola la riparazione del muscolo danneggiato, agendo però a livelli diversi. In particolare, la via di PI3K/AKT richiama sulla cromatina MyoD, proteina che guida il differenziamento muscolare, e le acetiltrasferasi, proteine che modificano la struttura chimica della cromatina rendendola più lassa e quindi predisposta all’attivazione. Mentre, l’attivazione vera e propria della cromatina, con l’accensione del set di geni per la riparazione del muscolo danneggiato, avviene ad opera della via di p38. Le due segnalazioni cellulari agiscono in parallelo e convergono sullo stesso meccanismo in maniera tale da coordinarsi e regolarsi a vicenda, un sistema di controllo che si rivela molto preciso e delicato.

Entrambe le vie vengono attivate da un danno muscolare e determinano la capacità delle cellule staminali muscolari ad avviare il processo di riparazione del muscolo. “I meccanismi biochimici con cui queste vie di segnalazione istruiscono la cromatina a modulare l’espressione dei geni coinvolti nella rigenerazione muscolare”, conclude Puri, “rappresentano un potenziale bersaglio per lo sviluppo di nuovi approcci farmacologici per combattere le distrofie muscolari”.