Alzi la mano chi, per un forte mal di testa o un dolore articolare, non ha assunto almeno una volta nella vita un farmaco antinfiammatorio non steroideo (Fans), come l’ibuprofene o l’aspirina: una volta ingerite, queste molecole viaggiano in tutto il corpo agendo come un interruttore generale che abbassa l’infiammazione, ma non sono prive di costi per l’organismo. Spegnendo indiscriminatamente i segnali chimici, colpiscono infatti anche le difese naturali dello stomaco o l’equilibrio del sistema cardiovascolare, portando nei casi peggiori a ulcere o sanguinamenti. E se invece fosse possibile assumere una pillola inerte, incapace di causare danni sistemici, che si “sveglia” e diventa un antinfiammatorio solo quando un medico illumina il ginocchio dolorante con una specifica lunghezza d’onda? Non è fantascienza, ma la promessa della fotofarmacologia, un settore emergente in cui i farmaci vengono “accesi” e “spenti” dalla luce: ci ha appena lavorato un’équipe dell’Università Statale di Milano, dell’Università di Napoli Federico II e di altri istituti di ricerca, che ha messo a punto una nuova “foto-versione” del celecoxib, un anti-infiammatorio che appartiene ai cosiddetti inibitori selettivi della Cox-2, un enzima coinvolto nei processi infiammatori. Il farmaco così “potenziato” funziona, per l’appunto, come un interruttore, che cambia struttura quanto viene illuminato e, nella forma “accesa”, mostra una maggiore efficacia nell’inibire selettivamente l’enzima. Lo studio è stato pubblicato sul Journal of the Americal Chemical Society.
Il paradosso degli anti-infiammatori e la “lezione” dei coxib
Per comprendere la portata di questa innovazione, bisogna fare un passo indietro. Come dicevamo, i Fans tradizionali funzionano bloccando due enzimi principali, la cicloossigenasi 1 (Cox-1) e la cicloossigenasi 2 (Cox-2). Mentre la Cox-2 è prodotta principalmente nei siti di infiammazione acuta, la Cox-1 è “costitutiva”, ovvero sempre presente e deputata a funzioni fisiologiche essenziali come la protezione della mucosa gastrica. Per evitare i danni allo stomaco causati dal blocco della Cox-1, negli scorsi decenni la ricerca ha sviluppato i “coxib”, farmaci capaci di inibire in modo selettivo solo la Cox-2. Tuttavia, la comunità scientifica ha scoperto, successivamente, che anche la Cox-2 è presente in minima parte nei tessuti sani, come reni, cervello e cuore. L’inibizione prolungata di questa forma costitutiva altera l’equilibrio cardiovascolare, innalzando il rischio di ictus e infarti, un effetto collaterale così grave che alcuni coxib sono stati ritirati dal mercato. Il vero obiettivo clinico, dunque, non è solo la selettività molecolare, ma anche quella spaziale e temporale: colpire la COX-2 solo dove c’è un’infiammazione in corso.
Arriva la fotofarmacologia
Per risolvere questo problema, gli autori dello studio appena pubblicato hanno sviluppato una nuova classe di farmaci chiamati “photocoxibs”, basati su una modifica strutturale del celecoxib. Al cuore della molecola è stato infaTTI inserito un gruppo chimico fotosensibile che si comporta come una vera e propria cerniera: al buio, il farmaco si trova in una forma “allungata” (denominata trans) che non riesce a incastrarsi nel sito attivo dell’enzima Cox-2, risultando quindi inattiva. Quando viene però colpito da radiazione ultravioletta, il farmaco si piega in una forma “contratta” (cis), che mima la struttura del celecoxib originale e inibisce efficacemente la Cox-2. “Il lavoro integra competenze di chimica farmaceutica, sintesi organica, modellistica computazionale, fotofarmacologia e farmacologia sperimentale, confermando il valore di approcci interdisciplinari nello sviluppo di nuove strategie terapeutiche”, commenta Carlo Matera, tra i coordinatori dello studio, docente di Chimica Farmaceutica del Dipartimento di Scienze Farmaceutiche alla Statale di Milano. “Sebbene i risultati siano ancora in fase preclinica, lo studio apre prospettive rilevanti per la fotofarmacologia, un ambito emergente che mira a sviluppare farmaci controllabili con la luce”. Se non esposta alla luce, inoltre, la molecola torna in modo reversibile alla sua forma di partenza.
I test su macrofagi e pesci zebra
Dopo aver disegnato le molecole al computer, i ricercatori hanno sintetizzato tre candidati promettenti (Pc4, Pc5 e Pc6), mettendoli alla prova sia in vitro che in vivo. I test in vitro sono stati condotti sui macrofagi, cellule del sistema immunitario responsabili della produzione di prostaglandine e mediatori dell’infiammazione. Il composto migliore, il Pc6, ha mostrato sotto illuminazione un potenziamento dell’attività inibitoria contro la Cox-2 fino a 5 volte superiore rispetto alla sua forma conservata al buio. “Dal punto di vista farmacologico, questo lavoro ci ha permesso di osservare per la prima volta come l’attivazione luminosa possa modulare in modo preciso la risposta cellulare a un antinfiammatorio”, ha spiegato Antonietta Rossi, docente di Farmacologia e Farmacovigilanza del Dipartimento di Farmacia dell’Università degli Studi di Napoli Federico II. “I photocoxibs mostrano un profilo di efficacia e selettività che non sarebbe ottenibile con i farmaci tradizionali, aprendo la strada a interventi terapeutici più controllati e con minori effetti sistemici”. L’efficacia è stata poi testata anche in vivo utilizzando larve di pesce zebra (zebrafish), un modello animale standard per l’infiammazione acuta. Causando una piccola lesione sulla coda, si innesca la migrazione dei globuli bianchi verso la ferita; la somministrazione del farmaco Pc6 nella sua forma “accesa” dalla luce ha abolito quasi completamente l’arrivo dei leucociti nel sito lesionato, confermando le proprietà antinfiammatorie della molecola.
Le prospettive future
È importante sottolineare che, trattandosi di una ricerca di base, la strada verso l’applicazione clinica sui pazienti umani è ancora lunga e presenta dei limiti metodologici precisi evidenziati dagli stessi autori. Attualmente, il processo di “accensione” della molecola (isomerizzazione trans-cis) richiede luce ultravioletta (365 nm), e i raggi Uv hanno una scarsissima capacità di penetrazione nei tessuti umani e possono risultare fototossici per le cellule. Il prossimo grande passo della ricerca sarà quindi ottimizzare il “motore” chimico della molecola per renderlo sensibile alla luce del vicino infrarosso (tra 650 e 900 nm), che può penetrare più in profondità nei tessuti in totale sicurezza. Inoltre, i ricercatori puntano ad ampliare ulteriormente il divario di potenza tra la forma spenta e quella accesa del farmaco, per garantire un’efficacia terapeutica ancora più netta. Una volta superati questi ostacoli, i campi di applicazione potrebbero espandersi enormemente. “In prospettiva, molecole di questo tipo potrebbero consentire trattamenti antinfiammatori più mirati, capaci di ridurre gli effetti collaterali sistemici e migliorare la precisione dell’intervento terapeutico, con possibili applicazioni anche in ambito oncologico”, aggiunge Anna Pistocchi, docente di Biologia Cellulare e Applicata del Dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale alla Statale di Milano. L’infiammazione è infatti un pilastro nello sviluppo dei tumori e la Cox-2 risulta sovraespressa fino a 100 volte nei tessuti cancerosi rispetto alla normale infiammazione, rendendo le terapie mirate una potenziale frontiera anche per l’immunoterapia oncologica.
Credits immagine: Burak Tüylek su Unsplash
