Linfociti B, efficaci per sbaglio

Ci difendono da una molteplicità di invasori. E sono preparati a riconoscere il nemico per poter rispondere agli attacchi nella maniera più efficace. Sono i linfociti B, le cellule del sistema immunitario deputate a produrre anticorpi. Un’équipe di ricercatori italiani, cinesi, giapponesi e americani, della Cornell University di New York, è riuscita a delineare i processi di natura genetica che sono alla base della risposta immune contro virus, batteri e cellule tumorali. L’aspetto sorprendente, messo in luce da questo studio, è che i meccanismi che premettono ai linfociti B di attaccare un determinato tipo di agente estraneo si attuano attraverso delle modificazioni del Dna. Così quello che normalmente il macchinario cellulare tende a evitare, costituendo un pericolo per il corretto funzionamento delle cellule e quindi per la salute del nostro organismo, risulta in questo caso un processo fisiologico. Si tratta dunque di mutazioni intelligenti, di errori programmati. Il laboratorio di Paolo Casali, direttore del Programma di Immunologia della Cornell, ha recentemente identificato alcune componenti di questo complesso meccanismo di ipermutazione, pubblicando i risultati della ricerca sulla rivista Immunity. Galileo lo ha intervistato.

Dottor Casali quali sono i processi che permettono ai linfociti B di combattere la grande varietà di agenti infettivi o tossici che invadono il nostro organismo?

“Sono due e avvengono in differenti stadi dello sviluppo delle cellule B. Il primo è la ricombinazione somatica dei geni variabili delle catene pesanti e leggere delle immunoglobuline (anticorpi) che avviene durante lo sviluppo del linfocita B nel midollo osseo. Il risultato è che attraverso i riarrangiamenti nel Dna vengono generati diversi tipi (cloni) di linfociti B: le variazioni nei geni che codificano gli anticorpi permettono a ciascuno di specializzarsi per rispondere a un determinato tipo di antigene. All’interno di questi reparti specializzati, poi, avviene una selezione dei cloni più efficaci secondo il principio darwiniano di sopravvivenza del più forte. Vengono cioè di volta in volta scelti gli elementi più adatti, quelli che, in seguito a progressive mutazioni, producono gli anticorpi con maggiore affinità per l’antigene specifico. Su questo si concentra il nostro lavoro”.

Il processo di mutazione programmata è specifico del sistema immunitario? Crede che altri sistemi possano utilizzare dei meccanismi simili, e quale significato evolutivo avrebbero?

“L’unico altro sistema conosciuto che utilizza un meccanismo di ricombinazione somatica di certi geni è un parassita: il Trypanosoma cruzii. È interessante che questo parassita utilizzi tale meccanismo per evadere la risposta anticorpale attraverso un continuo cambiamento degli antigeni di superficie, che sono i bersagli degli anticorpi specifici”.

Il suo gruppo si occupa anche di studiare gli eventi che portano alla rottura di questo delicato congegno, disfunzioni che sono alla base di linfomi e di altri disordini del sistema immunitario. Quali ingranaggi si bloccano quando si verificano queste disfunzioni? E quale margine di sicurezza ha la cellula per far sì che tutto proceda secondo i programmi?

“Alterazioni dei meccanismi di ricombinazione genetica del Dna che codifica gli anticorpi possono condurre alla trasformazione tumorale dei linfociti B in cui tali alterazioni avvengono, dando origine a leucemie e linfomi B. La cellula B non ha un grande margine di sicurezza per prevenire l’occorrenza di tali alterazioni. Infatti traslocazioni e mutazioni del Dna possono essere osservate comunemente nelle cellule B normali. Fortunatamente tali anomalie del Dna danno luogo solo raramente alla trasformazione tumorale, quindi sono in molti casi necessarie ma non sufficienti per l’insorgere del tumore. In qualche caso potrebbero però essere sufficienti”.

Come proseguiranno ora i suoi studi? Quali potrebbero essere gli aspetti applicativi di questa ricerca?

“I nostri studi stanno procedendo verso l’identificazione degli stimoli e meccanismi che danno origine alle lesioni del Dna, la cui riparazione porta all’introduzione di mutazioni somatiche. Gli aspetti applicativi della nostra ricerca sono prima di tutto di ordine generale. I nostri risultati ci fanno conoscere i meccanismi genetici che sottendono la maturazione della risposta anticorpale e, come tali, possono essere manipolati per migliorare la risposta stessa e per identificare le basi molecolari di una risposta difettosa. In maniera più immediata i nostri risultati ci aiutano a capire le lesioni genetiche che sono alla base di certi tumori delle cellule B, e quindi a correggere tali lesioni”.