L’Alzheimer è una malattia degenerativa cronica e invalidante che uccide lentamente, distruggendo le cellule delle aree cerebrali che controllano la capacità di memorizzare e di ragionare, nonché il comportamento e la capacità di compiere le normali attività quotidiane. Ad oggi, si pensa che l’Alzheimer sia causato dall’accumulo della proteina β-amiloide sulla membrana dei neuroni e di fibrille formate dalla proteina Tau, all’interno della cellula. Questo accumulo causa la formazione di placche amiloidi e aggregati neurofibrillari, che schiacciano i neuroni innescando un processo infiammatorio responsabile del danneggiamento irreversibile dei neuroni stessi. Non esiste ancora una cura e le ricerche si stanno muovendo su diversi fronti.
Negli ultimi due decenni, tuttavia, una particolare classe di piccoli Rna a singola elica non-codificanti, i microRNA (miRNA), si è affermata con forza come una nuova e promettente chiave di lettura per molte patologie, dal cancro alle malattie neurodegenerative, Alzheimer compreso. Queste molecole infatti sono una sorta di interruttori che regolano e coordinano ogni stadio e passaggio cellulare. Nel cervello, esse sovraintendono il normale sviluppo e il mantenimento della plasticità neuronale e delle funzioni cerebrali, modulando finemente la produzione di proteine.
Diversi sono i miRna finora identificati la cui espressione risulta alterata nei soggetti affetti da Alzheimer. Tra questi, vi è il gruppo di miR-15/107 che, tra le varie funzioni, ha quella di regolare i geni App, responsabili della produzione della proteina precursore amiloide (APP), e BACE1, che codifica un enzima coinvolto nella trasformazione della proteina App nel prodotto finale β-amiloide. Nonostante tutto, ancora molto lavoro servirà per comprendere appieno il loro ruolo nelle neurodegenerazioni, a cominciare dal fatto se la deregolazione di questi miRna sia causa o effetto della patologia.
Luisella Bocchio, responsabile dell’unità psiconeurofarmacologia dell’IRCCS “Centro San Giovanni di Dio” Fatebenefratelli di Brescia, aiuta a comprendere le attuali conoscenze e i dubbi su questo gruppo di molecole.
Dottoressa Bocchio, i micro RNA sono la causa o l’effetto dell’Alzheimer?
Solo negli ultimi 10 anni si è capita l’enorme importanza di queste molecole. Autopsie di pazienti con Alzheimer testimoniano che vi è un’alterazione dell’espressione di molti miRNA che regolano i geni coinvolti nei meccanismi patogenetici di questa patologia, come i geni per la produzione della proteina β-amiloide. Non sorprende quindi che possano giocare un ruolo importante nell’Alzheimer e in molte altre patologie mentali. Altri studi hanno però evidenziato l’evento opposto, in cui cioè è la proteina β-amiloide a deregolare alcuni miRNA. I due aspetti quindi coesistono, e non è chiaro ancora quale sia il fattore primario scatenante.
Cosa può provocare una deregolazione dei miRNA?
Sicuramente lo stress, sia psicologico che ambientale, è uno dei fattori che fanno precipitare i meccanismi patogenetici e di difesa dell’organismo. I microRNA hanno la funzione di proteggere le cellule nervose da danneggiamenti e neurodegenerazione; fattori che ne determinano uno squilibrio, quindi, determinano l’incapacità del cervello di fronteggiare i cambiamenti e di funzionare correttamente.
Farmaci basati sui microRNA sono plausibili in un prossimo futuro?
Recentemente è stato visto alcuni miRNA, specificamente associati alla regolazione della memoria, sono sovra-prodotti nei topi con deficit mnemonici e che è sufficiente inibire questi microRNA per ripristinare le performance cerebrali. Ciò suggerisce un possibile utilizzo terapeutico di queste molecole, e la loro facilità di identificazione e di studio le rende inoltre candidati idonei come marker molecolari precoci della patologia. Nonostante ciò, se uno dei microRNA sarà la chiave per una cura è difficile da dire e altre vie potrebbero dimostrarsi più dirette, come agire sugli aggregati amiloidi.
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