Il tumore del polmone è sempre stato considerato una patologia a retaggio maschile, tuttavia i dati epidemiologici evidenziano una crescita esponenziale della sua incidenza e mortalità nelle donne e, a partire dagli anni ’80, il divario tra i due sessi si è ridotto, principalmente a causa del drammatico aumento del consumo di tabacco anche nella popolazione femminile. Dati statunitensi mostrano come l’abitudine tabagica tra le donne americane abbia raggiunto un picco pari al 33% nel 1965, che si è mantenuto stabile nel corso degli anni ‘70, prima di iniziare lentamente a decrescere negli anni ‘80. Al contrario, prima del 1965 più della metà degli uomini americani fumava ma, nei successivi 20 anni, la prevalenza di fumatori di sesso maschile è drasticamente diminuita. Attualmente il 18% delle donne americane fuma, a fronte del 23% degli uomini (1).
Ogni anno, tra le donne, si registrano più decessi a causa del tumore al polmone che per tumore mammario, ovarico e uterino considerati tutti insieme. Negli Stati Uniti si stima che nel 2012 i nuovi casi siano più di 109.000 e più di 72.000 i decessi (2); in Europa nello stesso anno si stimano nel sesso femminile, più di 79.000 nuovi casi e più di 78.000 decessi (3,4). Nel prossimo decennio l’incidenza del tumore del polmone è destinata a diventare la stessa nei due sessi (5).
Diventando più frequente nella popolazione femminile, alcune caratteristiche distintive rispetto alla controparte maschile sono cominciate ad emergere: per esempio, nelle donne la diagnosi avviene in età più giovane; fra tutti i tipi di malattia, l’adenocarcinoma è quella più comune nella popolazione femminile; tra i soggetti non fumatori che sviluppano tumore polmonare ci sono in maggioranza le donne. In generale, rispetto agli uomini, le donne sono quindi più giovani quando ricevono la diagnosi e, indipendentemente dal tipo di approccio terapeutico e dallo stadio del tumore, hanno un migliore andamento della malattia (6,7).
Fra le differenze di genere vanno annoverati il fatto che le donne potrebbero essere più vulnerabili agli agenti che causano tumore e che la storia naturale della malattia potrebbe avere un corso diverso nelle donne: alcuni studi suggeriscono che le donne siano più vulnerabili alle sostanze cancerogene del tabacco rispetto agli uomini, pur restando questi dati controversi (8,9). Uno studio condotto su una popolazione di circa 500.000 individui, di età compresa tra i 50 e i 71 anni, ha ad esempio osservato un significativo aumento di casi di tumore del polmone nelle donne non fumatrici, rispetto ai maschi non fumatori, mentre nessun aumento del rischio è stato rilevato nelle donne fumatrici o ex fumatrici, rispetto agli uomini con pari esposizione (10). Tra gli elementi alla base di tale diversità potrebbero esservi influenze ormonali. Si pensa ad esempio che gli estrogeni possano giocare un ruolo nella genesi del tumore polmonare perché favoriscono la proliferazione cellulare e l’attivazione di alcuni fattori di crescita, come quello insulinico ed epidermico, molecole note per il loro coinvolgimento nello sviluppo del tumore. Studi condotti in vitro hanno poi dimostrato che estrogeni e progesterone lavorano sinergicamente nella promozione della secrezione del fattore di crescita vascolare, molecola cruciale nei processi di alimentazione della crescita tumorale, e nella proliferazione delle cellule tumorali staminali, le progenitrici delle cellule cancerose (11). L’influenza dei fattori ormonali, sullo sviluppo e sulla storia della malattia, qualora confermate, potranno assumere non solo una valenza puramente scientifica, ma anche avere risvolti terapeutici, così come è già per altre neoplasie, quali quella della mammella o della prostata (12).
A spiegare come mai i polmoni delle donne siano più a rischio di sviluppare questa malattia ci sono almeno due differenze a livello biomolecolare: il DNA ha una capacità di autoripararsi inferiore e gli enzimi presenti nel polmone che aiutano a neutralizzare le molecole cancerogene contenute nel fumo di sigaretta sono espressi diversamente (10).
Anche a livello dei geni e delle molecole da loro prodotte esistono differenze rilevanti tra uomini e donne: la mutazione genetica più conosciuta è sicuramente quella del recettore del fattore di crescita epidermico, che si riscontra con più frequenza in presenza di alcuni fattori clinici, quali la diagnosi di adenocarcinoma, il sesso femminile, la razza asiatica e la condizione di non fumatore. Le mutazioni di uno specifico gene, chiamato K-ras, sono storicamente correlate all’abitudine tabagica e al sesso maschile, ma esistono studi che descrivono come nelle donne e nei non fumatori siano presenti mutazioni “non-classiche” proprio a carico di K-ras. Sono dati che hanno bisogno di essere confermati ulteriormente e che ancora non sappiamo se possono servire per capire quale sarà lo sviluppo della malattia o per mettere a punto una strategia terapeutica migliore. Cosa che invece è avvenuta nel caso di un’altra mutazione, quella del gene EML4-ALK (echinoderm microtubule associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) presente nel carcinoma polmonare non a piccole cellule. Uno studio – che ha condotto all’approvazione del farmaco Crizotinib da parte delle agenzie regolatorie americane – ha riscontrato che questa mutazione è più comune nell’adenocarcinoma, nei non fumatori (o ex fumatori) e di nuovo nei soggetti di sesso femminile.
Infine, una recente pubblicazione ha dimostrato che la mutazione più frequente a carico di un altro gene, B-Raf, si trova maggiormente nelle donne e si accompagna a un peggior andamento della malattia (13).
In conclusione, dati epidemiologici, caratteristiche biomolecolari e cliniche della malattia evidenziano la presenza di differenze di genere per quanto riguarda i tumori polmonari. Va peraltro sottolineato che al momento non esiste un diverso approccio alla patologia né per quanto riguarda la diagnosi né la terapia per uomo e donna; maggiori conoscenze su questo argomento potranno contribuire ad affinare il concetto di “personalizzazione” anche in relazione alle differenze di genere.
Bibliografia
1) Giovino Ga. Epidemiology of tobacco use in the United States. Oncogene 2002;21: 7326-7340.
2) Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2012 CA: A Cancer Journal for Clinicians 2012;62:10–29.
3) Ferlay J, Parkin DM, Steliarova-Foucher E. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe, 2008. European Journal of cancer 2010(46):765-781.
4) Malvezzi M., Bertuccio P., Levi F et al. European cancer mortality predictions for the year 2012. Annals of Oncology 2012;23:1044-1052
5) www.registri-tumori.it
6) Donington JS, Colson YL. Sex and gender differences in non-small cell lung cancer. Seminars Thoracic Surgery 2011;23:137-145.
7) Wong MP, Fung LF, Wang E et al. Chromosomal aberrations of primary lung adenocarcinomas in nonsmokers. Cancer 2003;97:1263-1270.
8) Schnoll RA, Patterson F, Lerman C. Treating tobacco dependence in women. J Women health 2007;16:1211-1218
9) Franklin TR, Napier K, Ehrman R et al. Retrospective study: influence of menstrual cycle on cue-induced cigarette craving. Nicotine Tobacco Res 2004;16:171-175.
10) Freedman ND, Leitzmann MF, Hollenbeck AR et al. Cigarette smoking and subsequent risk of lung cancer in men and women: analysis of a prospective cohort study. Lancet Oncology 2008;9:649-656.
11) Marquez-Garban DC, Mah V, Alavi M, et al. Progesterone and estrogen receptor expression and activity in human non-small cell lung cancer. Steroids 2011;76:910-920.
12) Traynor AM, Schiller JH, Stabile LP, et al. Pilot study of gefitinib and fulvestrant in the treatment of post-menopausal women with advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2009;64(1):51-9.
13) Paik PK, Arcila ME, Fara M, et al. Clinical Characteristics of Patients With Lung Adenocarcinomas Harboring BRAF Mutations. Journal of Clinical Oncology 2011; 29(15):2046-2051
Articolo pubblicato in collaborazione con Ingenere e Associazione Donne e Scienza
