Tutti i segreti del nostro orologio interno

Altro che Watch. Il vero orologio delle meraviglie già lo possediamo. È dentro le nostre cellule: si chiama orologio circadiano e modifica ciclicamente la fisiologia del corpo umano – in termini, per esempio, di pressione del sangue, temperatura, ciclo sonno-veglia – per farlo adattare al meglio sia alla giornata che alle stagioni. Gli ingranaggi che muovono le lancette dell’orologio circadiano sono quattro geni, Chryptochrome, Period, Clock e Bmal1: oggi, dopo anni di ricerca, gli scienziati dellaSchool of Medicine alla University of Carolina, sono riusciti a decifrarne completamente il funzionamento, aprendo la possibilità di sviluppare terapie più efficaci per disturbi come insonnia, obesità e jetlag: “Scoprire come interagiscono i geni dell’orologio circadiano non è stato semplice”, racconta Aziz Sancar, autore del lavoro, pubblicato sulla rivista Genes and Development. “Sapevamo da tempo che il ritmo giornaliero era regolato da quattro proteine, ma non conoscevamo esattamente il loro funzionamento. Adesso sappiamo come viene resettato l’orologio in tutte le cellule, e abbiamo un’idea migliore di cosa aspettarci mettendo a punto terapie mirate verso queste proteine”.

Finora, gli scienziati erano a conoscenza che due dei quattro geni, Clock e Bmal1, lavoravano in tandem per avviare l’orologio. All’inizio della giornata, Clock e Bmal1 si legano a Cryptochrome e Period e li attivano per l’espressione di diverse proteine, che, dopo diverse modifiche, sopprimono nuovamente l’attività di Clock e Bnal1. Alla fine, le proteine di Period e Cryptochrome si degradano a loro volta, il che permette il riavvio dell’orologio. “Lo chiamiamo ciclo di feedback”, spiega Sancar, che ha scoperto il gene Cryptochrome nel 1998. “L’inibizione dura 24 ore: nell’arco della giornata l’attività dei geni oscilla ciclicamente”. I ricercatori, comunque, non avevano idea di come avvenissero l’attivazione-soppressione dei geni e la degradazione delle proteine. L’ipotesi è che Period e Cryptochrome avessero ruoli complementari per il corretto funzionamento dell’orologio.

Per scoprirlo, Chris Selby, ricercatore nel laboratorio di Sancar, ha usato due tecniche genetiche diverse per creare la prima linea cellulare priva dei due geni (per essere più precisi: ogni cellula contiene due versioni di Period e Cryptochrome. Selby ha eliminato tutte e quattro le copie). Rui Ye, altro scienziato dell’équipe, ha quindi reinserito Period nelle nuove cellule mutate: da solo, il gene non ha inibito Clock e Bmal1 – al contrario, non ha assunto alcuna funzione attiva nelle cellule. Successvivamente, Ye ha inserito il solo Cryptochrome, scoprendo che, oltre a sopprimere gli altri due geni, ne distruggeva indefinitivamente le proteine. Nell’ultimo esperimento, è stato aggiunto nuovamente Period, che, si è scoperto, ha la funzione di disattivare Cryptochrome per completare il ciclo e riavviare così l’orologio.

“Abbiamo risolto il mistero, chiarendo il funzionamento di tutte le fasi del ciclo”, spiega Sancar. “Da oggi, quando selezioneremo farmaci che colpiscono queste proteine, sappiamo quali saranno i risultati a seconda del target scelto. Che si tratti di terapie contro il jetlag, disturbi stagionali o controllo e ottimizzazione dei trattamenti anticancro, dovevamo sapere esattamente come funzionasse quest’orologio”. In effetti, prima di questa ricerca, l’équipe di Sancar aveva già scoperto che il livello di un enzima, lo Xpa, aumentava e diminuiva in sincronia con le oscillazioni naturali dell’orologio circadiano durante la giornata, dimostrando che la chemioterapia sarebbe stata più efficace quando la sostanza era al minimo. Nel tardo pomeriggio, per gli esseri umani.

Credits immagine: Helga Weber/Flickr
Via: Wired.it