Il sarcoma di Kaposi (Ks) è il tumore più frequente nei pazienti di Aids. Quanti sono infetti da Hiv infatti hanno una probabilità di sviluppare questo tumore circa 300 volte più alta rispetto alla popolazione normale. E in una forma molto più aggressiva e che risponde poco al trattamento farmacologico. Ora, uno studio condotto da un’équipe italiana guidata da Barbara Ensoli dell’Istituto Superiore di Sanità, pubblicato su Nature Medicine, ha individuato una classe di molecole in grado di far regredire questa malattia, o addirittura di prevenirla. Sono farmaci già utilizzati nella terapia antiretrovirale per l’Aids, gli inibitori della proteasi di Hiv (Pi), capaci di bloccare la replicazione del virus e di ridurne quindi la carica virale. Galileo ha chiesto alla ricercatrice italiana come è stato possibile scoprire l’azione antitumorale finora sconosciuta di questi inibitori.
Professoressa Ensoli, come nasce l’idea del vostro studio?
“Dal 1997, i pazienti con Aids vengono trattati con una terapia antiretrovirale contenente inibitori della proteasi di Hiv (Pi). La terapia con Pi ha presto reso chiaro che questi farmaci possono indurre la regressione o prevenire la comparsa del sarcoma di Kaposi. Da quando i Pi sono stati introdotti nella terapia dei pazienti malati di Aids, la frequenza di comparsa del Ks infatti è enormemente diminuita. Questo effetto antitumorale dei Pi è stato inizialmente attribuito all’attività anti-virale di questi farmaci. Tuttavia, non è stato possibile dimostrare una chiara correlazione tra l’inibizione della replicazione di Hiv, il recupero della risposta immunitaria, e la regressione del Ks. Inoltre, nei pazienti trattati con altre terapie anti-virali la regressione della malattia è molto meno frequente, sebbene anche queste terapie siano in grado di bloccare la replicazione nel virus. Dati più recenti, inoltre, hanno indicato che i Pi hanno effetti anche su varie funzioni cellulari. Abbiamo perciò ipotizzato che la regressione del Ks potesse dipendere da effetti dei Pi non diretti contro l’Hiv”.
Quindi dove avete deciso di puntare le vostre ricerche?
“A questo punto abbiamo focalizzato la nostra attenzione sui principali fattori che caratterizzano il sarcoma di Kaposi. Questi comprendono un’incontrollata formazione di vasi sanguigni (fenomeno chiamato angiogenesi), e l’attivazione della replicazione di un altro virus: l’herpesvirus umano 8 (Hhv8). Mentre non abbiamo osservato effetti diretti dei Pi su quest’ultimo virus, è stato presto evidente dalle nostre ricerche che i Pi erano in grado di inibire l’angiogenesi indotta da due fattori presenti in grandi quantità nelle lesioni e nel sangue dei pazienti: il basic fibroblast growth factor (bFGF) ed il vascular endothelial growth factor (VEGF)”.
Come è stato possibile dimostrare che gli inibitori della proteasi agiscono anche contro il sarcoma di Kaposi?
“I due Pi da noi studiati, indinavir e saquinavir, bloccano la formazione di lesioni Ks e l’angiogenesi in due diversi modelli di studio: sia in topi immuno-deficienti, sia nella membrana corio-allontoidea dell’uovo di pollo. Poiché questi modelli sono privi di virus e di linfociti, i nostri dati indicano che gli inibitori della proteasi hanno effetti anti-angiogenici diretti, indipendenti dal blocco della replicazione di Hiv o Hhv8, o dal potenziamento della risposta immunitaria”.
In che modo i Pi bloccano la proliferazione dei vasi sanguigni?
“Affinché l’angiogenesi abbia luogo, le cellule dell’endotelio vascolare devono invadere la membrana basale dei vasi sanguigni e il tessuto interstiziale. Questo processo è reso possibile da proteasi che digeriscono la matrice extracellulare. Di particolare importanza è la proteasi denominata MMP-2 che è fortemente espressa non solo dalle cellule endoteliali durante la formazione di nuovi vasi, ma anche da cellule Ks o di altri tumori. Infatti, la crescita dei tumori richiede che le cellule neoplastiche infiltrino il tessuto interstiziale. MMP-2 viene rilasciata sotto forma di proenzima inattivo, e viene attivata attraverso un meccanismo complesso operato da altre proteasi. Con il nostro studio abbiamo dimostrato che i Pi, pur non interferendo con i livelli di espressione della MMP-2, bloccano il processo che porta alla sua attivazione. Questi farmaci, quindi, agiscono bloccando sia l’angiogenesi, che è richiesta per la crescita dei tumori, sia l’invasione dei tessuti da parte delle cellule tumorali. Questi effetti dei Pi non sono diretti solo contro il Ks ma anche contro altre neoplasie, infatti nei topi immunodeficienti i Pi si sono rivelati efficaci anche in un altro modello di tumore: l’adenocarcinoma del polmone”.
La vostra scoperta avrà delle ricadute nella pratica clinica?
“Sulla base di questi risultati, noi pensiamo che i Pi dovrebbero essere sempre inseriti nella combinazione di farmaci somministrata ai pazienti Hiv positivi a rischio di sviluppare il Ks. Inoltre, dato che questi farmaci sono meno tossici dei farmaci anti-tumorali attualmente in uso e hanno già ricevuto l’approvazione per l’uso nell’essere umano, potrebbero essere rapidamente inseriti nella terapia delle forme di Ks non associate ad Aids e di altri tipi di tumori che compaiono in soggetti Hiv positivi o negativi. E infatti, abbiamo già iniziato una collaborazione con la Merck Sharpe & Dohme Italia e con numerosi centri clinici italiani per sperimentare l’uso di questi farmaci nella terapia dei pazienti affetti da Ks classico, non associato a infezione da Hiv. Inoltre, ci auspichiamo che la ricerca porti all’individuazione di analoghi dei Pi caratterizzati da maggiore efficacia e minori effetti collaterali”.
