Perché gli effetti collaterali sono inevitabili

Gli effetti collaterali indesiderati dei farmaci sono inevitabili perché dipendono dalle proprietà intrinseche delle proteine su cui agiscono. È quello che affermano gli autori di uno studio condotto al Georgia Institute of Technology di Atlanta e pubblicato su Pnas. Paragonando le strutture tridimensionali di una serie di proteine artificiali e native, Jeffrey Skolnick e Mu Gao hanno dimostrato che nel corredo proteico di un essere umano sono presenti poco più di 400 domini strutturali o binding pockets su cui i farmaci possono agire, e lo stesso dominio si trova in proteine diverse. Questo spiegherebbe perché i farmaci hanno effetti collaterali non voluti e suggerisce che non è possibile trovare una molecola che agisca su una sola proteina.

Nei loro esperimenti i ricercatori americani hanno usato un programma di simulazione al computer per studiare come le proteine si ripiegano in 3D in base a principi puramente chimico-fisici e senza selezione funzionale. Partendo da una libreria contenente circa 25000 sequenze proteiche artificiali generate al computer (ART library), gli scienziati hanno individuato i motivi strutturali tridimensionali in esse contenuti e li hanno paragonati a quelli presenti in circa 1200 proteine native contenute nel PDB (protein data bank). Questi motivi, o binding pockets, derivano dalla formazione di legami a idrogeno e forze idrofobiche tra gli amminoacidi (i mattoni di cui sono costituite le proteine), non sono sottoposti a nessun tipo di selezione e rappresentano i siti attivi su cui agiscono i farmaci.

Con questo approccio gli studiosi hanno identificato un numero massimo – poco più di 400 – di domini strutturali unici presenti sia nelle proteine artificiali sia in quelle native. Queste binding pockets inoltre non erano specifiche: motivi simili potevano essere presenti non solo su proteine simili ma anche su proteine funzionalmente diverse. Secondo Skolnick questo spiegherebbe perché la maggior parte dei farmaci hanno effetti collaterali inaspettati a volte anche gravi. Infatti, dato il numero limitato di pockets possibili, la probabilità che un inibitore specifico per una determinata molecola interagisca con altre proteine oltre che il suo bersaglio è molto più alta di quanto finora calcolato.

Le conseguenze di questo “rumore biochimico” sono molteplici sia da un punto di vista terapeutico sia evoluzionistico. Infatti, se non è possibile trovare una molecola che attacchi specificamente una sola proteina, è necessario usare un approccio diverso nel progettare nuovi farmaci. Una soluzione potrebbe essere quella di identificare le binding pockets con cui un nuovo composto interagisce e verificare che esse siano presenti solo in proteine la cui funzione non è critica, in modo da avere effetti collaterali meno severi. Alternativamente, si potrebbero disegnare farmaci che interferiscono con la funzione delle proteine in modo diverso senza necessariamente colpire il sito attivo.

Ma lo studio è importante anche da un punto di vista evoluzionistico. Infatti, l’abilità intrinseca delle proteine di ripiegarsi e acquisire strutture funzionali in assenza di selezione, come osservato nelle sequenze artificiali, suggerisce che questo potrebbe essere stato sufficiente per innescare, sebbene in modo poco efficiente, le reazioni biochimiche all’origine della vita. Solo in un secondo momento il processo di selezione naturale sarebbe intervenuto per ottimizzarne e amplificarne la funzione.

Riferimenti: Pnas doi: 10.1073/pnas.1300011110
 
Credits immagine: sparktography/Flickr

2 Commenti

  1. In realtà, non si capisce perché gli ADR (Adverse Drug Reaction) siano, in fondo, così rari, soprattutto se si considerano gli ADR più gravi. A titolo di esempio, cerivastatina è stata ritirata dal commercio nell’agosto del 2001 perché aveva dato luogo a rabdomiolisi fatali: una trentina di casi in USA e un caso in Italia, più altri casi nel mondo. Però il numero di soggetti che avevano assunto cerivastatina è dell’ordine delle centinaia di migliaia. Perché solo in un numero così esiguo si è manifestato quell’evento fatale?

  2. P.S. … e leggendo poi l’abstract originale, mi sembra che le considerazioni qui riportate siano anche più “aliene” di quanto avessi inizialmente sospettato 🙁

LASCIA UN COMMENTO

Please enter your comment!
Please enter your name here