Fondatore del Campus Buzzati-Traverso che ospita l’Istituto di biologia cellulare (Ibc-Cnr) di Monterotondo, direttore dello European Mouse Mutant Archive (Emma) (vedi Galileo), Glauco Tocchini-Valentini è stato eletto membro della National Academy of Sciences statunitense, unico italiano dei 18 stranieri scelti per quest’anno. Galileo lo ha intervistato.
Professor Tocchini-Valentini, lei si occupa di genetica e di biologia molecolare da oltre cinquanta anni. Com’è cambiato il suo modo di vedere questi campi di ricerca?
“Ci siamo accorti che è tutto immensamente più complicato di quello che pensavamo. Gli organismi sono sistemi complessi, come la borsa o i fenomeni meteorologici. C’è però una differenza sostanziale: è vero che anche negli ultimi due casi si possono fare previsioni, ma per gli organismi esiste una specifica descrizione interna. Questa descrizione è contenuta nel genoma e comprende sia la storia della specie sia le istruzioni per la costruzione delle varie parti dell’organismo. Ma imparare a leggerle è tutt’altro che semplice”.
Ormai si sequenziano genomi con relativa facilità, e si conoscono molte regole alla base della genetica. Cosa manca?
“Siamo solo all’inizio. Ancora non sappiamo come si costruiscono gli organismi. Sappiamo come si sintetizzano le proteine. Ma in che modo si costruisce l’ala di un uccello o la coda di un topo? Sappiamo che nei rispettivi genomi ci sono la parola “ala” e la parola “coda”, ma non sappiamo come sono scritte”.
Cioè conoscere l’alfabeto non significa saper leggere?
“Perché non è come leggere semplicemente una sequenza di lettere: il linguaggio che ci aspettiamo di trovare è invece paragonabile a quello delle istruzioni di un programma informatico. Le istruzioni che portano all’ala di un uccello costituisco la sua descrizione tramite un algoritmo: siamo di fronte a un sistema logico formale, con le sue regole di inferenza e i suoi assiomi. Se capiamo le regole possiamo capire come si forma un topo. In pratica, non siamo capaci di identificare nel genoma la parola “coda”, ma tentiamo di trovarne la rappresentazione algoritmica”.
Per esempio?
“Accendere i geni 11, 12 e 13, poi i geni 50, 55, e così via. Si tratta di una serie di istruzioni che possono essere viste, nell’insieme, come la descrizione della coda del topo”.
Questa descrizione algoritmica è quella che studiate grazie alle mutazioni indotte nei topi?
“Abbiamo scelto i topi perché sono il miglior modello disponibile dell’essere umano ed è possibile riprodurre modelli di molte malattie. Per esempio, Daniela Marazziti, che lavora con me presso il Campus Internazionale del Cnr a Monterotondo (Roma), ha riprodotto alcuni aspetti del morbo di Parkinson in topi geneticamente modificati. Abbiamo così scoperto che una certa proteina recettoriale, GPR37, presente nelle cellule dopaminergiche del sistema nervoso, se sovraespressa, diviene tossica e causa la morte di questi neuroni. Ora stiamo risalendo alle istruzioni che portano al “sovradosaggio”. Il nostro interesse non è tanto nel meccanismo in sé, ma nella rappresentazione algoritmica di questo contesto”.
Molti dei dogmi alla base della biologia si stanno rivedendo e con essi il modo di interpretare anche il Dna…
“E’ vero, ci sono molte sorprese. Nel 1963 avevo pubblicato, con Franco Graziosi e Peter Geiduschek, un lavoro in cui dimostravamo che, in un semplice organismo, un virus batteriofago, la trascrizione è completamente asimmetrica: che, cioè, delle due stringhe della doppia elica di Dna, se ne copia sempre una sola. Ora invece sappiamo che è possibile che entrambe le stringhe vengano trascritte. Naturalmente la direzione della macchina trascrittrice procede sempre nello stesso verso (da 5’ a 3’). La trascrizione bidirezionale è stata osservata in diversi casi, ma gli studi sono ancora preliminari. C’è un problema di spazio e di tempo: va capito se il promotore che dà inizio alla trascrizione è lo stesso, e se la sintesi degli Rna avviene contemporaneamente”.
A quale linea di ricerca si sta dedicando attualmente?
“Utilizzando i risultati di Paolo Fruscoloni e Giuseppe Tocchini-Valentini facciamo biologia sintetica, con lo scopo di produrre, come dicevo sopra, rappresentazioni algoritmiche di contesti specifici. Con Giancarlo Deidda e Gianfranco Di Segni stiamo studiando da diversi anni una tecnologia che si basa sull’azione di un enzima, chiamato tRna endonucleasi, presente negli archeobatteri e negli eucarioti, che permette, tra l’altro, di fondere Rna messaggeri diversi e creare nuove proteine chimera, che in natura non esisterebbero, costituite da parti di proteine diverse (vedi Galileo). In questo modo è possibile riparare Rna danneggiato prima che venga tradotto in una proteina mal funzionante e potenzialmente dannosa. Oppure attaccare a un Rna messaggero un altro Rna codificante una proteina bersaglio che può essere identificata da un farmaco. E tutto questo senza dover modificare il genoma in modo irreversibile”.
