Un nuovo bersaglio contro la dipendenza da cocaina?

La nuova cura per combattere la dipendenza da cocaina potrebbe venire da Parp-1, una proteina finora studiata nella cura del cancro. È questo il risultato di uno studio effettuato presso il Mount Sinai Hospital di New York e pubblicato su Pnas, in cui gli autori dimostrano che l’assunzione continua di cocaina attiva la proteina Parp-1 nelle cellule di una zona del cervello coinvolta nei meccanismi di ricompensa, chiamata nucleo accubens. Questo processo induce una serie di modifiche epigenetiche del Dna dei geni delle proteine sinaptiche del cervello, alterando in questo modo i circuiti di ricompensa e provocando assuefazione.

I meccanismi molecolari della dipendenza

Per studiare i meccanismi molecolari alla base della dipendenza, i ricercatori americani si sono serviti di due gruppi di topi, uno a cui hanno somministrato cocaina per sette giorni e l’altro trattato con una soluzione salina. Nei topolini “drogati” gli scienziati hanno osservato un aumento dei livelli e dell’attività di Parp-1, o poly(ADP ribose) polymerase-1, un enzima che modula la funzione di una serie di proteine target tramite l’aggiunta di un polimero di poly(ADP ribose).

In particolare, nelle cellule del nucleo accubens del cervello degli animali a cui era data la cocaina erano presenti modificazioni epigenetiche causate da Parp-1, soprattutto a carico degli istoni – le proteine che legano il DNA – che alteravano la struttura e l’accessibilità del Dna stesso e stimolavano l’espressione di geni importanti per la funzione delle sinapsi.

A conferma del ruolo centrale di questo enzima, l’over-espressione di Parp-1 in topi adulti influenzava in maniera drammatica il comportamento degli animali in risposta alla sostanza. Per esempio, i topolini che avevano ricevuto cocaina mostravano maggiore iperattività locomotoria, ossia si muovevano molto di più di quelli di controllo con livelli normali di Parp-1. Inoltre, nei test di auto-somministrazione, in cui gli animali erano stati addestrati a compiere un’azione (tipo premere una leva) per ottenere la sostanza, ripetevano l’operazione più frequentemente, soprattutto a basse dosi di cocaina. Effetto opposto invece si aveva quando si bloccava l’attività dell’enzima con un inibitore specifico.

L’espressione genica indotta dalla cocaina

Usando una tecnica chiamata ChIP-seq (immunoprecipitazione della cromatina seguita da sequenziamento dell’RNA), i ricercatori hanno identificato una serie di geni, espressi nel nucleo accubens, modificati da Parp-1 in risposta all’assunzione della cocaina. Tra questi, quello maggiormente alterato era Sidekick-1 (Sdk1), una molecola di adesione presente nelle sinapsi, il cui ruolo nel cervello era finora sconosciuto. Come nel caso di Parp-1, l’over-espressione di Sdk1 induceva una serie di cambiamenti morfologici delle sinapsi e questo si traduceva in un aumento degli effetti gratificanti dopo esposizione alla cocaina.

“Questo è il primo studio a dimostrare che Parp-1, finora studiato solo per il trattamento dei tumori, ha un ruolo centrale nel controllare la dipendenza da cocaina”, spiega Eric Nestler, responsabile della ricerca. Al momento non ci sono trattamenti efficaci per curare le dipendenze,”Pertanto”, conclude l’autore “i risultati di questa ricerca, sebbene preliminari, sono molto importanti in quanto offrono nuove strade per lo sviluppo di nuovi farmaci”.

Riferimenti: Pnas Doi: 10.1073/pnas.1319703111

Credits immagine: Alan Cleaver/Flickr