Prove generali di terapie ad personam

La scoperta del Dna ha rivoluzionato la storia dell’uomo. Sono passati sessant’anni dalla pubblicazione del primo articolo sulla prestigiosa rivista Nature, la firma era quella di James Watson e Francis Crick. I due scienziati ci descrivevano con semplicità la struttura a doppia elica del Dna, spiegavano che i mattoni, definiti basi, a due a due, in infinite combinazioni, determinano il colore dei nostri capelli, la forma del naso, l’espressione particolare di uno sguardo. Nel Dna èracchiusa ogni informazione genetica che condiziona la nostra salute: le stigmate di una malattia ereditaria, la predisposizione a una determinata patologia, l’efficace risposta a una terapia e anche l’insensibilità a un certo farmaco. Oltre tre miliardi di paia di basi per genoma aploide, 10^{3.480.000.000} possibili combinazioni, in un sistema preciso e ordinato, garantiscono la nostra univocità. Un infinito mondo che richiede d’essere scoperto e impiegato.

La grande somiglianza riconosciuta tra il nostro Dna e quello di altre specie, come lo scimpanzé o il maiale, non dimostra altro che l’enormità di informazioni contenute nel codice genetico. Quando ci dicono che condividiamo con la scimmia il 98% del nostro materiale genetico, non dobbiamo focalizzarci sulle somiglianze tra noi e loro, bensì pensare a quante informazioni esistano in quel 2%. Il genoma umano contiene circa 20.000 – 25.000 geni che codificano proteine. Gli esoni sono la componente di Dna, all’interno dei geni, che trascrivono la sintesi proteica. Meno del 2% del Dna ha funzione codificante. Il restante materiale genetico ha significato regolatorio e il suo ruolo non è ancora totalmente conosciuto. Malattie ereditarie, risposta a farmaci o predisposizione ad ammalarsi dipendono da variazioni geniche, definite mutazioni.

L’individuazione di queste varianti, finalizzata a scopo diagnostico, terapeutico e clinico, si configura nella moderna branca medica chiamata medicina personalizzata. Questo settore emergente mira alla creazione di un trattamento individualizzato, basato sull’unione delle caratteristiche cliniche e genetiche del singolo. La ricerca di connessioni tra presentazione clinica e informazioni genetiche diviene necessaria al fine di conoscere dettagliatamente la patologia e prevederne prognosi e risposta alla terapia.

Negli ultimi anni, la medicina personalizzata ha conglobato quelle strategie di ricerca genetica finalizzate a riconoscere il profilo di rischio del singolo paziente, nello sviluppare una determinata patologia; la medicina predittiva, per l’appunto, si prefigura come strumento diagnostico, in grado di prevedere la predisposizione a una particolare malattia dell’individuo o famiglia. L’intensificazione dei controlli clinici e strumentali, l’educazione sanitaria e l’abbattimento dei fattori di rischio ambientale, divengono gli strumenti per una medicina preventiva e individuale, attenta alle esigenze della persona. Il collegamento tra attività di ricerca e applicazione clinica, necessita però che il personale medico abbia a disposizione tutte le informazioni – cliniche e genetiche – del paziente, al fine di ottimizzare i trattamenti, prevederne l’efficacia ed informare il malato su prognosi e ricadute cliniche. Le innovative tecnologie permettono oggi di poter sequenziare l’intero genoma di un individuo in tempi e costi contenuti. Branche della medicina molecolare come la genomica, proteomica e metabolomica, stanno sfruttando pienamente queste possibilità, arricchendo di contenuti le conoscenze e le strategie mediche preventive e personalizzate.

Esempi palpabili si riconoscono in ambiente oncologico. I geni Brca1 e Brca2 si sono dimostrati fortemente connessi allo sviluppo di tumori al seno e ovaio. Questa scoperta ha permesso di riconoscere quelle donne a maggior rischio, intensificando in loro i controlli di screening e in alcuni casi, arrivando anche a trattamenti chirurgici preventivi, quali mastectomia o annessiectomia profilattica.

Le terapia a bersaglio molecolare (Target Therapy) è indirizzata verso specifici pathway molecolari, aberranti in alcune patologie. Per esempio, il Trastuzumab viene utilizzato nella cura del tumore al seno nelle pazienti che iperesprimono la proteina Her2; l’Imatinib trova applicazione nella Leucemia Mieloide Cronica, in cui sia presente il gene di fusione Bcr-Abl. Questi sono due esempi di trattamenti farmacologici personalizzati, ottenuti grazie allo studio genetico. Esplorando i vari ambiti di ricerca, potremmo aggiungere moltissimi altri scenari clinici in cui trattamenti ad personam potrebbero essere applicati o ricercati. Essenziale diviene una nuova formazione del medico, che dovrà avere a disposizione e saper interpretare queste nuove informazioni. Applicare concretamente la medicina personalizzata significa integrarla nella pratica medica quotidiana. D.NAMICA è un progetto di ricerca italiano, finanziato dalla regione Friuli Venezia Giulia grazie ai fondi POR FESR 2007 2013, che si sta occupando proprio di questo.

Le cartelle mediche del futuro

All’interno del progetto D.NAMICA abbiamo cercato di immaginare il futuro: un medico che, davanti al paziente, ha a disposizione sia i classici dati clinici, sia il suo profilo genetico descritto dalle analisi molecolari. Per ricostruire questa dinamica, i partner coinvolti stanno mettendo a punto una piattaforma informatica, l’embrione di un sistema che in futuro potrà essere utilizzato negli ospedali o negli ambulatori, finalizzato a integrare le informazioni cliniche del paziente con quelle genetiche.

All’interno del nostro progetto, una delle sperimentazioni pilota riguarda lo studio della malattie primitive del muscolo cardiaco, più nello specifico la cardiomiopatia dilatativa; malattia che spesso colpisce persone giovani, di cui ancora non conosciamo totalmente le cause e per la quale non esistono trattamenti farmacologici specifici. In questo caso, la piattaforma consentirebbe di integrare i dati relativi alla caratterizzazione genetica dei pazienti affetti da cardiomiopatia dilatativa, con i descrittori di tipo clinico e strumentale. Questa operazione unisce i dati della genetica avanzata, ottenuti con moderne metodiche di sequenziamento genico, ai descrittori clinici raccolti in maniera accurata e costantemente aggiornati nell’ambito dei follow-up periodici ai quali questi pazienti vengono sottoposti. Lo studio genetico delle malattie cardiache permetterà una miglior conoscenza delle loro basi fisiopatologiche e una stratificazione del malato, in grado di identificare quel sottogruppo di pazienti maggiormente sensibili a un trattamento mirato.

L’obiettivo per ricercatori, aziende e medici coinvolti in D.NAMICA è quello di realizzare un prototipo della piattaforma informatica entro il 2014. L’Azienda Ospedaliero-Universitaria di Trieste, la Sissa di Trieste, l’Università di Udine, la Fondazione Italiana Fegato, l’Istituto di Genomica Applicata e l’IGA Technology Services assieme collaborano ai tre progetti pilota avviati. Le sperimentazioni pilota si stanno svolgendo nell’ambito di malattie con una chiara componente genetica, quali la cardiomiopatia dilatativa in ambito cardiovascolare, il tumore al fegato in campo oncologico e la atrofia muscolare spinale per quanto riguarda le malattie neurodegenerative.

La prima fase del progetto è dedicata alla selezione e raccolta del materiale genetico, successivamente, previo ottenimento del consenso informato, il materiale verrà processato a un’analisi più mirata. A questa fase segue l’integrazione dei dati clinici e genetici all’interno della piattaforma digitale, a cura di due aziende triestine che operano nel campo delle soluzioni informatiche per il settore sanitario: Nuvon e Insiel Mercato. Nella gestione del progetto rientra anche il centro di ricerca e trasferimento tecnologico Friuli Innovazione.

La sperimentazione pilota

La cardiomiopatia dilatativa è una patologia primitiva del muscolo cardiaco che coinvolge solitamente persone giovani. Basti pensare che l’età media dei pazienti arruolati nel registro di Trieste è intorno ai 40 anni. È una malattia che ha spesso carattere familiare. Nel 30-40% dei casi ha una familiarità accertata, identificabile dall’analisi degli alberi genealogici. Si caratterizza come un’entità a ereditarietà autosomica dominante, mostrando soggetti affetti nelle varie linee generazionali di una famiglia. Ricordiamo che una malattia genetica non necessita una familiarità acclarata: mutazioni ex novo possono esser la causa di una patologia o il gene malato può non essersi espresso negli altri familiari. La cardiomiopatia dilatativa si contraddistingue per una progressiva dilatazione delle camere cardiache e una funzione contrattile depressa. I pazienti possono sviluppare scompenso cardiaco e sono esposti al rischio di aritmie maggiori e quindi di morte improvvisa. A oggi, la mortalità a 10 anni si aggira intorno al 20-30%, grazie ai progressi che negli ultimi anni sono stati raggiunti in prevenzione e trattamento cardiologico. Risultati che però non sono in grado di impedire, in alcuni casi, il trapianto cardiaco anche in malati giovani. Se consideriamo anche le forme sporadiche, senza riscontrata familiarità, l’incidenza è di circa di 1 caso ogni 2.000 persone.

Per queste patologie utilizziamo ancora oggi farmaci entrati nel mercato oltre trent’anni fa, ciò giustifica la necessità di acquisire nuove conoscenze, soprattutto nel campo della ricerca genetica. Le cardiomiopatie ereditarie si presentano in forma eterogena ma con caratteristiche cliniche che si riconoscono all’interno della stessa famiglia. Malati con presentazioni cliniche identiche possono avere una prognosi molto diversa. Alcune famiglie possono manifestare dei predittori di cardiopatiameno allarmanti, nascondendo però un substrato aritmico che pone questi pazienti ad alto rischio di morte improvvisa.

Spesso gli strumenti che possediamo non bastano a prevedere questi eventi, rendendo la gestione di questi malati, anche dal lato psicologico, molto complessa. Negli ultimi anni abbiamo imparato come la caratterizzazione genetica possa esserci d’aiuto. Cardiomiopatie dilatative a impronta familiare, in cui ritroviamo mutazioni a carico del gene per la Lamina, presentano un fenotipo aritmogeno che condiziona i percorsi decisionali e il counseling con malato e familiari. Variazioni a carico del gene per la Distrofina caratterizzano cardiomiopatie con interessamento neuromuscolare.

Seguendo negli anni questi pazienti, abbiamo osservato inoltre come esistano dei gruppi di malati che rispondono molto bene alla terapia in confronto ad altri che ne sono insensibili. Il “rimodellamento inverso” consiste nella riduzione dei volumi e recupero della funzione contrattile in seguito al trattamento farmacologico o a una stimolazione elettrica biventricolare. Lo studio della genetica potrebbe permetterci di individuare i malati maggiormente suscettibili all’intervento terapeutico, orientando scelte e strategie di cura. Nella nostra attività di ricerca utilizziamo le più moderne tecnologie di sequenziamento genico: Next Generation Sequencing. Queste tecniche permettono la lettura di tutto il genoma umano in pochi giorni e a un costo accessibile.

Nello specifico, la grande innovazione del nostro progetto risiede nel sequenziamento non di singoli geni, bensì di tutti gli esoni del genoma (Exome Sequencing). Negli ultimi anni la ricerca della cardiomiopatie si è concentrata nello studio di determinati geni, noti per codificare proteine connesse al cuore o la sua funzione. Il laboratorio di Medicina Molecolare dell’Università di Harvard offre il sequenziamento di 51 geni di interesse cardiologico per pazienti con malattie primitive del muscolo cardiaco (The Pan Cardiomyopathy, PCM, Panel).

Oggi sappiamo che in meno del 35% dei pazienti con cardiomiopatia dilatativa è possibile ritrovare una mutazione genica probante. Quanto detto, unito alla grande variabilità clinica mostrata da questa patologia, ha spinto i ricercatori a cercare “aldilà del cuore”: la complessità del nostro organismo non esclude che geni di non noto interesse cardiaco possano essere connessi a malattie del miocardio. Di fatto, un recente lavoro di un gruppo di ricercatori americani ha individuato un nuovo gene, chiamato Bag3 (Bcl2-associated athanogene 3), le cui mutazioni determinano la cardiomiopatia dilatativa in una famiglia di individui affetti. Esperimenti animali di knock-down per questo gene riproducono il tipo di cardiopatia.

I pazienti che partecipano al progetto D.NAMICA, dopo esser stati accuratamente informati e aver prestato i consensi alla partecipazione e al trattamento dei dati, vengono sottoposti a un prelievo ematico. Nel nostro Laboratorio di Cardiologia Molecolare presso l’Azienda Ospedaliero – Universitaria “Ospedali Riuniti di Trieste” viene estratto il Dna che, in forma rigorosamente anonima, verrà consegnato a Iga (Istituto di Genomica Applicata), partner della piattaforma D.NAMICA. Il risultato dell’analisi tornerà al nostro centro e, come previsto dal progetto, integrerà i dati clinici in una cartella elettronica, studiata e finalizzata all’unione del profilo clinico e genetico di questi pazienti. Solamente i medici ricercatori appartenenti alla nostra struttura, come previsto dalla normativa per la privacy, avranno accesso alla cartella informatizzata, nel rispetto delle autorizzazioni generali e delle linee guida dell’Autorità Garante per la protezione dei dati personali.

Opportunità e ostacoli

La medicina personalizzata offre molteplici opportunità. Nuovi bersagli terapeutici, diagnosi genetiche e marcatori prognostici biomolecolari, permetteranno un trattamento più efficace, mirato al singolo paziente. La medicina del futuro unirà esami strumentali come l’ecografia, la TC, la risonanza magnetica a prelievi ematici per estrazione e studio del Dna. Glicemia, colesterolo ed emocromo si assoceranno al riscontro di eventuali varianti geniche che portiamo con noi dalla nascita. IL Dna caratterizza ognuno nello specifico. Nessun meccanico metterà mano alla nostra automobile senza conoscerne le caratteristiche. Il tipo di riparazione è personalizzato per modelli e marchi. In medicina siamo ancora abituati a trattare i malati con farmaci universali, pensati per una malattia e non per un malato. Albert Einstein diceva che le nuove opportunità si celano in mezzo a grandi difficoltà.

Il cammino di una medicina personalizzata sul singolo non sarà un percorso facile. Il nostro patrimonio genetico è quanto di più intimo possediamo. Il nostro Dna potrebbe essere l’ambasciatore di una potenziale malattia. Scoprire mutazioni geniche in individui sani formerebbe una nuova tipologia di “malati”, che potrebbero non presentare mai malattia. Il concetto di “penetranza” in genetica riflette l’impossibilità di prevedere che una mutazione genica (genotipo) si concretizzi realmente nel corso della vita in una patologia (fenotipo). Spesso è l’ambiente, associato al caso, a determinare questi eventi. Emerge il concetto, filosofico se vogliamo, del “diritto di non sapere”. Siamo sicuri di voler conoscere se ci potremmo ammalare negli anni che ci restano da vivere? Siamo sicuri di esser psicologicamente pronti ed educati a informazioni di questo genere? In un mondo in cui i dati sono merce e la società mette continuamente in vendita la propria individualità, chi sarà in grado di tutelarci da queste informazioni? Negli Stati Uniti esistono già delle aziende che per meno di 5.000 dollari commercializzano per enti privati il sequenziamento genomico. Il mondo economico, basato su banche e assicurazioni, rende molto delicata questa emergente tipologia di mercato.

Parlando di materiale genetico e di proiezioni verso una medicina personalizzata queste tematiche non possono e non devono mancare. È giusto porsi tali domande ed è doveroso che l’individuo sia assolutamente tutelato sotto questo aspetto. In ambiente medico, esiste un codice deontologico e una normativa vigente che garantiscono il rispetto di privacy e anonimato dei risultati genetici ottenuti. Deve essere il medico, unico esaminatore del dato, a tutelare il malato, informandolo appropriatamente sui risultati ottenuti come già accade per i dati clinici.

Nel nostro studio di ricerca i medici appartenenti al progetto sono le uniche figure abilitate a visionare i dati e informare il paziente di eventuali risultati. Il materiale genetico, conservato in maniera anonima, verrà distrutto alla fine dello studio. Il nostro è al momento esclusivamente un lavoro di ricerca. La medicina personalizzata diventerà una realtà clinica e sarà accompagnata da una nuova politica della salute che, grazie a implementazioni, revisioni e aggiornamenti di tutta una serie di regolamentazioni legali e politiche, permetterà di curare al meglio il malato, nel rispetto della sua privacy e della sua persona. Riprendendo il filosofo austriaco Karl Popper, «il futuro è molto aperto, e dipende da noi tutti. E quello che noi facciamo e faremo dipende a sua volta dal nostro pensiero e dai nostri desideri, dalle nostre speranze e dai nostri timori. Dipende da come vediamo il mondo e da come valutiamo le possibilità del futuro che sono aperte».

Credits immagine: Sarah R /Flickr

Per maggiori informazioni sul progetto D.NAMICA: www.dnamica.it

Questo articolo è stato pubblicato con il titolo “Prove generali di terapie ad personam” sul numero di dicembre di Sapere