Verso una terapia genica per la malattia di Krabbe

(Fondazione Telethon) – Grazie alla ricerca condotta dalla Fondazione Telethon e dall’IRCCS Ospedale San Raffaele, una delle 18 strutture di eccellenza del Gruppo Ospedaliero San Donato, un’altra malattia genetica rara potrebbe essere curata con la terapia genica, che oggi rappresenta una concreta speranza per alcune malattie considerate incurabili fino a pochi anni fa.

Un nuovo studio condotto dai ricercatori dell’Istituto San Raffaele Telethon di Milano (SR-Tiget) guidati da Angela Gritti, capo dell’unità Terapia genica con cellule staminali neurali per le malattie da accumulo lisosomiale, ha dimostrato l’efficacia di un approccio di terapia genica intracerebrale per bloccare il danno neurologico in una grave malattia, quella di Krabbe, causata da mutazioni in un gene chiamato GALC. Questa malattia colpisce il sistema nervoso ed è caratterizzata dall’accumulo di sostanze tossiche nelle cellule che formano la mielina, la guaina che riveste come un nastro isolantele fibre nervose.

Il lavoro è pubblicato su EMBO Molecular Medicine e apre una nuova frontiera per la terapia genica.

La sperimentazione

Il team di ricerca di Angela Gritti è riuscito a “correggere” parte delle cellule nervose malate fornendo loro una versione funzionante del gene GALC tramite un vettore lentivirale, ovvero una versione opportunamente modificata del virus Hiv. Iniettato direttamente nel cervello, questo vettore è in grado di far esprimere alle cellule una versione funzionante della proteina GALC. La proteina non solo ripulisce dagli accumuli tossici le cellule corrette dal vettore, ma viene anche trasportata nel tessuto nervoso a beneficio delle altre cellule malate.

Questi risultati erano stati osservati in studi precedenti su modelli murini. Ora i ricercatori hanno dimostrato che l’infusione terapeutica non solo è sicura, ma permette di ridurre alcuni sintomi/effetti della malattia in breve tempo anche su un primate non umano affetto dalla malattia di Krabbe (nato nella colonia di Tulane in Louisiana – USA), che rappresenta il modello più vicino all’uomo di questa malattia. Il prossimo passo sarà validare sicurezza ed efficacia della terapia su un numero maggiore di animali prima di poter avviare la sperimentazione nell’uomo.

Nell’ambito dello stesso studio la terapia genica intracerebrale è stata valutata anche per il trattamento della leucodistrofia metacromatica, una malattia da accumulo lisosomiale con caratteristiche simili alla malattia di Krabbe ma causata da mutazioni in un altro gene, chiamato ARSA. Anche in questo caso, gli esperimenti hanno mostrato che l’iniezione del vettore è sicura e consente di ripristinare le funzioni del gene difettoso. Per la leucodistrofia metacromatica è attualmente in corso presso l’Istituto San Raffaele Telethon di Milano uno studio clinico avviato nel 2010 per un’altra terapia genica, che prevede il prelievo delle cellule staminali del sangue dal midollo osseo del paziente, la loro correzione in laboratorio e la successiva reinfusione. La terapia sta dando ottimi risultati soprattutto quando somministrata nella fase pre-sintomatica della malattia. Rispetto a quest’ultima, già applicata nei pazienti, la tecnica descritta nel nuovo lavoro prevede invece l’infusione dei geni funzionanti direttamente nel cervello e potrebbe in futuro offrire una speranza per i bambini in cui il decorso della malattia è già iniziato, o per pazienti con un esordio tardivo dei sintomi.

La malattia di Krabbe

La malattia di Krabbe è una malattia neurodegenerativa causata da mutazioni nel gene GALC essenziale nella formazione della mielina, la guaina che riveste le fibre nervose. Esistono due forme di malattia: la più comune riguarda circa il 90% dei casi e insorge già entro i 3-6 mesi di vita, con esito fatale entro i tre anni. Una seconda forma può comparire più tardi e manifestarsi anche in età adulta. La malattia di Krabbe appartiene alle malattie da accumulo lisosomiale, come la leucodistrofia metacromatica per cui è in corso presso l’Istituto San Raffaele Telethon di Milano uno studio clinico basato sul trapianto di cellule staminali del sangue – prelevate dal midollo dello stesso paziente e corrette con la terapia genica – che sta dando ottimi risultati. Rispetto alla leucodistrofia metacromatica però, la malattia infantile di Krabbe esordisce più precocemente e progredisce più rapidamente; pertanto, potrebbe essere meno responsiva alla terapia genica con cellule staminali del sangue, come anche suggerito da studi effettuati in modelli animali: da qui l’esigenza di trovare una strada complementare, come la nuova tecnica di infusione intracerebrale della terapia studiata dal gruppo di Angela Gritti

Riferimenti: Pervasive supply of therapeutic lysosomal enzymes in the CNS of normal and Krabbe-affected non-human primates by intracerebral lentiviral gene therapy; Vasco Meneghini, Annalisa Lattanz, Luigi Tiradani, Gabriele Bravo, Francesco Morena, Francesca Sanvito, Andrea Calabria, John Bringas, Jeanne M. Fisher-Perkins, Jason P. Dufour, Kate C. Baker, Claudio Doglioni, Eugenio Montini, Bruce A. Bunnell, Krystof Bankievicz, Sabata Martino, Luigi Naldini and Angela Gritti; Embo Molecular Medicine